2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！

北地人

2021年诺贝尔生理学或医学奖被授予美国科学家大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），理由是他们“发现了温度和触觉受体”。

2021年的诺贝尔奖单项奖金为1000万瑞典克朗（约合人民币740.9万元）。

大卫·朱利叶斯（David Julius），1955年出生于美国纽约。1984年从加州大学伯克利分校获得博士学位，并曾在哥伦比亚大学做博后。1989年加入加州大学旧金山分校，目前为该校教授。

阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），1967年出生于黎巴嫩贝鲁特。1996年从加州理工学院获得博士学位，并曾在加州大学旧金山分校做博后。2000年加入斯克利普斯研究所，目前为该所教授。2014年至今，他也是霍华德休斯医学研究院的研究人员。

人类对热、冷和触觉的感知能力对生存至关重要，支撑着我们与周围世界的互动。在日常生活中，我们认为这些感觉理所当然，但神经冲动是如何产生的，从而使温度和压力可以被感知？今年的诺贝尔生理学或医学奖得主解决了这个问题。

大卫·朱利叶斯利用辣椒素（一种从辣椒中提取的刺激性化合物，能产生灼烧感）来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的感应器。阿登·帕塔普蒂安利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型感应器。这些突破性的发现引发了热烈的研究活动，使得人们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速增加。两位获奖者指出，在人们理解感官与环境之间复杂的相互作用时，存在着关键的缺失环节。

我们如何感知世界？

人们如何感知周围的环境？这一问题是人类面临的最大谜团之一。几千年来，人类的感官机制一直激发着科学家的好奇心，例如，眼睛是如何感知光的？声波是如何影响内耳的？不同的化合物是如何与鼻子和嘴中的感受器相互作用产生嗅觉和味觉的？人们也有其他方式来感知周围的世界。想象一下在炎热的夏天赤脚走过一片草坪。你可以感受到太阳的热量，风的爱抚，还有脚下的草叶。这些对温度、触觉和运动的印象对于人们适应不断变化的环境至关重要。

17世纪，法国哲学家笛卡尔（Rene Descartes）设想存在将皮肤不同部位与大脑连接起来的线。这样，一只脚碰到明火就会向大脑发送一个机械信号（图1）。后来的发现揭示了专门的感觉神经元的存在，它们记录了周围环境的变化。1944年，约瑟夫·厄兰格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加瑟（Herbert Gasser）获得了诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了不同类型的感觉神经纤维可对不同的刺激做出反应，例如，对疼痛和非疼痛触摸的反应。从那时起，科学家证明了神经细胞是高度专门化的，可用于识别和传导不同类型的刺激，允许对周围的环境有细微的感知；例如，人们通过指尖感受表面纹理的差异，或者分辨令人愉悦的温暖和令人痛苦的灼热。

尽管如此，在大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安的发现之前，人们对神经系统如何感知和解释周围环境的理解仍然包含一个根本未解决的问题：在神经系统中，温度和机械刺激是如何转化为电脉冲的？

图1 哲学家笛卡尔想象热如何向大脑发送机械信号的插图。

科学升温了！

20世纪90年代后期，美国加州大学旧金山分校的大卫·朱利叶斯通过分析化合物辣椒素是如何导致人们接触辣椒时产生灼烧感的，看到了重大进展的可能性。人们已经知道辣椒素可以激活神经细胞，引起疼痛感，但这种化学物质究竟是如何发挥这种功能的，仍是一个未解之谜。朱利叶斯和同事创建了一个由数百万个DNA片段组成的文库，这些片段与表达能对疼痛、热和触摸做出反应的感觉神经元中的基因相对应。朱利叶斯与合作者推测，该基因库中应该包含一个DNA片段，编码一种能够对辣椒素做出反应的蛋白质。他们在培养的细胞中表达了这些通常对辣椒素没有反应的个体基因。经过艰苦的搜索，他们发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因（图2）。

辣椒素敏感基因已经找到了！进一步的实验表明，该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这一新发现的辣椒素受体后来被命名为TRPV1。当朱利叶斯研究这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到他发现了一种热感受器，这种感受器在感觉疼痛的温度下被激活（图2）。

图2 大卫·朱利叶斯使用辣椒中的辣椒素来识别TRPV1，这是一个由让人痛苦的灼热激活的离子通道。此后科学家发现了其他相关的离子通道，现在人们了解了不同的温度是如何在神经系统中诱发电信号的。

TRPV1的发现是一个重大突破，引领了解开其他温度敏感受体的道路。大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别TRPM8，一种被证明能被寒冷激活的受体。另外还发现了与TRPV1和TRPM8相关的离子通道，并发现它们可被一系列不同的温度激活。许多实验室通过使用缺乏这些新发现基因的基因操纵老鼠来进行研究，以研究这些通道在热感觉中的作用。大卫·朱利叶斯发现TRPV1是一项突破，它让人们了解了温度差异是如何在神经系统中诱发电信号的。

压力下的研究！

虽然温度感觉的机制正在逐步展开，但机械刺激如何转化为人们的触觉和压力感仍不清楚。此前，研究人员在细菌中发现了机械传感器，但在脊椎动物中，触觉的潜在机制仍不清楚。在美国加州拉霍亚的斯克里普斯研究中心工作的阿登·帕塔普蒂安希望找出由机械刺激激活的难以捉摸的受体。

阿登·帕塔普蒂安和同事首先发现了一种细胞系，当单个细胞被微管戳到时，它会发出可测量的电信号。他们假设机械力激活的受体是一个离子通道，进一步鉴定了72个编码可能受体的候选基因。这些基因被逐个灭活，从而在被研究的细胞中发现了负责力敏的基因。经过艰苦的研究，帕塔普蒂安和同事成功地识别出了一个基因，该基因的沉默使细胞对微管的戳不敏感。人们发现了一种全新的、完全未知的力敏离子通道，并将其命名为“压电1”，这个词来源于希腊语中的“压力”（í;piesi）。通过与压电1的相似性，人们发现了第二种基因，并将其命名为压电2。科学家发现感觉神经元表达了高水平的压电2，进一步的研究证实压电1和压电2通过对细胞膜施加压力直接激活离子通道（图3）。

图3 帕塔普蒂安使用培养的机械敏感细胞鉴定一个被机械力激活的离子通道。经过艰苦的工作，确定了压电1。基于与压电1的相似性，人们发现了第二个离子通道（压电2）。

帕塔普蒂安的这一突破促使他所在团队和其他团队发表了一系列论文，证明了压电2离子通道对触觉至关重要。此外，压电2被证明在重要的身体位置和运动感知，即本体感觉中发挥着关键作用。在进一步的研究中，压电1和压电2通道被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。

恍然大悟！

今年的诺贝尔奖得主对TRPV1、TRPM8和压电通道的突破性发现，让人们了解了热、冷和机械力如何触发神经冲动，使我们感知和适应周围的世界。TRP通道是我们感知温度能力的核心。压电2通道赋予我们触觉和感知身体部位位置和运动的能力。TRP 和压电通道还有助于许多额外的生理功能，依赖于感知温度或机械刺激。今年诺贝尔奖得主的深入研究集中在阐明它们在各种生理过程中的功能。这一知识正被用于开发各种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛（图4）。

图4 今年诺贝尔奖生理学或医学奖得主的重大发现解释了热、冷和触觉如何在人们的神经系统中启动信号。他们所确定的离子通道对许多生理过程和疾病都是重要的。

过去6年诺贝尔生理学或医学奖得主名单：

2020年——美英三位科学家Harvey J. Alter、Michael Houghton、Charles M. Rice获奖，获奖理由是“发现丙型肝炎病毒”。

2019年——美英三位科学家William G. Kaelin Jr、Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

2018年——美国科学家James P. Allision和日本科学家Tasuku Honjo获奖，获奖理由是“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。

2017年——三位美国科学家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young获奖，获奖理由是“发现了调控昼夜节律的分子机制”。

2016年——日本科学家Yoshinori Ohsumi获奖，获奖理由是“发现了细胞自噬机制。”

2015年——中国科学家屠呦呦获奖，获奖理由是“有关疟疾新疗法的发现”；另外两位获奖科学家为爱尔兰的William C. Campbell和日本的Satoshi Omura，获奖理由是“有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现”。

诺贝尔生理学或医学奖小知识：

——从1901年到2020年，诺贝尔生理学或医学奖共颁发了111次。未颁发的9年分别是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。

——111次颁奖中，39次为单人获奖，33次为2人共享，39次为3人共享。

——从1901年至2020年，共222人获奖。

——最年轻的获奖者是加拿大科学家Frederick G. Banting，1923年因“发现胰岛素”获奖，时年32岁。

——最年长的获奖者是美国科学家Peyton Rous，1966年因“发现肿瘤诱导病毒”获奖，时年87岁。

——222位诺贝尔生理学或医学奖得主中，有12位是女性。分别是1947年的Gerty Cori，1977年的Rosalyn Yalow，1983年的Barbara McClintock，1986年的Rita Levi-Montalcini，1988年的Gertrude B. Elion，1995年的Christiane Nüsslein-Volhard，2004年的Linda B. Buck，2008年的Françoise Barré-Sinoussi，2009年的Elizabeth H. Blackburn和Carol W. Greider，2014年的May-Britt Moser，以及2015年的屠呦呦。